Durante governo do marquês de Pombal (1750-1777), a tentativa de consolidação das fronteiras da colônia brasileira provocou uma disputa acirrada com a Espanha. Das negociações entre as metrópoles portuguesa e espanhola, resultou o tratado de Madrid (1750), segundo o qual a Colônia do Sacramento deveria passar para a Espanha e as Missões ficariam com Portugal. Por conta desse tratado, os missioneiros deveriam retirar-se com os índios para o lado da Banda Oriental (Uruguai). Sem querer deixar as Missões, os índios, com apoio parcial dos jesuítas, resistiram ao cumprimento do tratado. A fim de expulsar os índios, Portugal e Espanha armaram seus exércitos e, em 1756, avançaram sobre as Missões de Santo Ângelo, São Borja, São João, São Lourenço, São Luiz Gonzaga, São Miguel e São Nicolau. Dessa guerra, os chamados Sete Povos das Missões Orientais do Uruguai saíram aniquilados. Esse episódio ficou conhecido como: