A causa da doença (anemia falciforme) é uma mutação pontual no gene beta da globina, em que há a substituição de uma base nitrogenada do códon GAG para GTG, resultando na troca do ácido glutâmico (Glu) pela valina (Val) na posição número seis do gene. Manifesta-se somente em indivíduos homozigotos com uma mutação específica, chamada HbS, que leva, após tradução do RNAm, à produção de cadeias beta de hemoglobina alteradas.